感测光的声音：以医用光声成像技术 解析人体组织

医疗影像技术提供我们观察人体的独特视角，对医生诊断和疾病监测来说大有裨益。从X光、磁振造影（MRI）到超音波，医疗影像技术种类繁多。在进行生物组织成像时，设备的选择取决于所需的影像对比度，并在分辨率与检测深度之间做出取舍。


透视人体
光波可以产生高分辨率影像，例如用于内视镜或显微镜，但却不能进行长距离的无扰传递。当深入组织时，光波会散射，导致影像模糊。高能X光却是特例，能够深入穿过组织，同时实现高分辨率成像，不过X光属于高能量的游离辐射，因此应用受限。

为了解决这些技术痛点，其他不需要依靠无扰光波传递的成像技术也在研究之列。我们都知道声波就是以超音波成像技术来安全监测腹中胎儿。这些机械波与具备类似频率或波长的电磁波相比，更不容易产生散射，因此能传递到位于深层组织的目标物。

然而，超音波影像的分辨率通常较低。磁振造影则是利用无线电波与人体的氢原子核作用，成像质量与声波类似，检测深度佳，但分辨率有限。虽然磁振造影成像包含更多细节，但一般都是静态且非实时截取的影像。此外，其操作繁琐，经常需要注射显影剂来提升分辨率。

有项新技术就紧抓住了这些现有成像技术的软肋，结合光波的高分辨率和声波的深度传递能力，也就是所谓的光声学（photoacoustics）。光声成像技术（photoacoustic imaging；PAI）能在不需显影剂或X光曝射的情况下，生成更微小血管的医疗影像，还能导入光谱学领域，利用光线与物体之间的作用来描述该物的光谱特征，这就是光声光谱学（photoacoustic spectroscopy；PAS），例如可以用来识别生物分子，并根据特殊的光谱特征来这些监测分子的浓度（图一）。



 
图一 : 医学成像涵盖较大范围，仅以蓝、红、黄数个频谱成份呈现，光学频谱技术则呈现单一频谱成份的完整光谱特征。

imec目前正在研究一项技术，希望能发挥光声学在生医领域的最大应用潜能。imec光声学研究计划主持人暨资深科学家Hilde Jans，携手波传感器与制动器研究计划成员Xavier Rottenberg，将于本文探讨半导体技术进一步推动光声学发展的方法。

光声学透过结合光波与声波来产生影像，其根据是光声效应，由发明家贝尔于一百多年前发现。当时他注意到某些物质在光的照射下会发出声音讯号。这些物质的分子在吸收光之后升温，这些热能进而在分子开始膨胀、松弛并推挤周围组织的时候产生压力变化。这股压力波或说是声波可以被麦克风（数组）侦测到，进一步重建后实现高分辨率成像（图二）。

Hilde Jans表示：「光声学的优势在于技术重点是声波，而非会在组织内传递过程中衰减的光波。只有吸收光波的目标分子或目标物会选择性地传递压力波。这么一来，就可以在更深层或物质混浊的结构中产生光学对比度高的影像，而且还不用荧光卷标或标记。」

她进一步说明，透过调变雷射波束的波长，就能优化目标物的影像对比度，或者也能利用不同波长来呈现同一张影像的不同结构。侦测血红素的血氧饱和度就是个有趣应用，充氧与减氧的血红素会吸收不同波长的光波。这些特点也适用于光谱学，发展出一项技术，不仅影像背景数值归零，侦测限制也更自由。将光波照射在样本上时，只要存在微量分子并吸收光波，就会产生声波。



 
图二 : 运用光声原理，当光波撞击组织时，吸收光的分子会因为热能而膨胀松弛，这些振动会产生压力波，进而受到侦测并重建成医疗影像。

高感测系数的超音波麦克风
Hilde Jans指出：「利用半导体技术，就能把高灵敏度的麦克风和高频谱纯度的光源都整合到芯片上，进一步提升光声感测技术。侦测器方面，势必要开发高感测系数的超音波麦克风大规模数组，而且具备高带宽的读取性能。光声讯号会因为组织衰减而变得非常微弱，所以麦克风的灵敏度越高、噪声越小，就更能延伸影像的侦测深度。」


爱美科正在开发的光学机械超音波传感器是最先进的光声学与超音波成像技术，将声波转换为可测量的光讯号时，运用的是光学机械波导，而非压晶体管（图三）。这套新方法与其它同尺寸的压电组件相比，能够达到百倍的侦测深度，实现更多应用，像是穿颅骨的头部功能性造影，压力波在传递时会经过骨头，导致严重衰减，侦测到的数值会非常小。



 
图三 : 爱美科光学机械超音波传感器的扫描式电子显微镜影像与截面图。

此外，这些小型传感器可以设计成小间距数组，轻松与光子多任务器在芯片上整合，开启发展微型导管等新兴应用的契机。


发出声音的光
就成像应用来说，光源通常包含一个或几个波长。目标物会吸收具备特定波长的光波。第二或第三种波长则能作为辅助，建构目标物的背景影像。医疗成像用的光源具备高能量，才能确保传递的能量密度足以生成大面积组织（大约1cm3）的影像。这些能量最终必须促使光线产生振动。分子只发生热膨胀的话并不会产生压力波，还必须松弛。只有在光波振动而导致分子交替膨胀与松弛时，才能侦测到声波。

光谱学应用的需求则不同。我们需要的是可调频光源，或是具备较宽波长范围的光源，才能进行调变，产生声波讯号。然而，进行调变时通常需要针对不同波长截取多张影像，导致成像时间延长，过程中样本如果移动，还会发生误差。双光梳雷射（dual comb laser）解决方案智慧简便，能够解决这些问题，目前也在进行针对光声学应用的研究。

光学频谱梳或光频梳（optical frequency comb）能够同步发射上千个不同的光谱频段，波束之间平均分隔，相距紧密，就像梳子一样（图四）。双光梳光源的两道波束相互整合，其中一个频率经调变后，与另一个之间产生些微偏移。这些成对的光梳会相互干扰，产生撞击（beating），麦克风就能侦测到撞击声。

每对光梳的平均光频会经过调变，以特定的声频呈现，也就是说被吸收的光谱会复制为声波。以绿光的成对光梳（comb pair）为例，绿光的平均光频会被目标物吸收，发出特定的声音，而该音频会与成对光梳彼此之间的频率差相同。如果麦克风接收到绿光的声频，就能在该光频上看到峰值。



 
图四 : 双光梳光波之间的频率具备些许差异，彼此作用后会产生撞击，在光波被物体吸收时，麦克风可以侦测到具备特定声频的撞击声。

imec与其位于比利时根特大学的光子学研究团队合作，近期开发出一种能与芯片整合的锁模激光技术（图五）。锁模雷射（mode-locked laser）是双光梳应用最常见的脉冲产生技术。芯片上整合方法（on-chip integration）能实现微型化、性能稳健且低成本的激光脉冲产生技术。目前采用硅基平台的研究成果显示，因为硅材本身波导损耗较大，且对温度变化敏感，在脉冲能量、噪声和稳定性上的性能受限。


 
图五 : imec与根特大学光子学研究团队连手设计整合于氮化硅平台的锁模雷射组件。

imec的整合式锁模雷射组件以氮化硅（SiN）制造。氮化硅是主要的光子整合平台之一，与例如硅材相较，具有超低的波导损耗和低温度敏感度的特性。

imec致力于开发高脉冲能量、低噪声且能芯片整合的锁模激光技术，以作为双光梳光声频谱应用的解决方案，而此次对氮化硅材料的研究是一大进展。


雷射光源的频谱
「双光梳激光技术就像是脉冲光源领域的劳斯莱斯，不是所有的应用都适用这样奢华的光源。」Xavier Rottenberg解释：「以二氧化碳为例，当脉冲波长为4.3μm时，其吸收峰值很高，利用简便的完全吸收黑体辐射器，持续发射宽带光波，就能进行侦测。但其实二氧化碳是特例，一般来说，对混杂类似成份的物体进行较复杂的侦测时，适用的光谱仪必须具备良好光源，运用的是例如量子级联雷射数组（quantum cascade laser）或双光梳雷射这种窄带宽。」

他接着补充，除了这些高阶光源，imec也在研究基于发光二极管（LED）的中阶技术。LED的成本低、性能稳定且容易使用，不论是成像或光谱学应用，都是很有潜力的解决方案。但其技术挑战，在于无法和双光梳雷射一样立刻发射光谱。

透过整合2~6个LED就能产生初步的光谱，虽然用这个方法来解决吸收峰值的问题还是有难度，但如果把影像背景和其他处理技术纳入考虑，还是有机会突破。目前imec主要在研究可见光谱的LED芯片上数组。


应用空间
光声成像和光声光谱技术是用于生医领域的新兴非侵入式技术，可以弥补现有设备的缺点（图六）。Xavier Rottenberg总结：「光声技术特别适合用在血管和血氧饱和的成像，因为红血球中的携氧成份，也就是血红素，具备明显的光声特征，因此，经常依据血管新生现象来作出判定的肿瘤诊断就是合适应用。」



 
图六 : 光声学能够实现非侵入式、高分辨率的生医感测应用。

研究团队也特别尝试将光声成像当作乳房摄影的替代方案，目前检验乳癌的主要方法就是乳房摄影，但过程可能会造成疼痛，还必须面临X光曝露，乳房组织密集也使得侦测肿瘤更加困难。光声造影可以达到5~10cm的侦测深度，无需有害辐射，而且只要调整光源为血红素的吸收频率，就能获得肿瘤周围新生血管网的清晰影像。其他成像应用包含脑部功能性造影、动脉硬化侦测，还有眼底摄影。

「光声光谱技术则可用来侦测血管的生物指标，例如皮质醇，或用于呼吸分析。不过真正令人梦寐以求的『圣杯』是非侵入式血液葡萄糖感测应用，这对糖尿病患者来说至关重要。」

Rottenberg说道：「要实现这项应用的挑战艰巨，因为葡萄糖的讯号通常都很微弱，主要因为人体皮肤状态各异，还会受到环境影响而产生变化。如果能开发出高性能的葡萄糖传感器，就能了解葡萄糖的代谢机制及其浓度变化，因为讯号变强就代表浓度变高。最重要的是，未来可能就不用再用手指探针采血了。」

（作者Hilde Jans为imec经理、Xavier Rottenbergg博士在imec主持以波导为基础的感测与驱动的各项活动；编译／吴雅婷）